Le origini degli insediamenti nella zona sono piuttosto incerte: alcuni affermano che i primi a popolarla siano stati i Sicani, altri affermano che la fondazione risalga ai Fenici. Dopo la dominazione greca e romana, gli Arabi (827-1070 d.C.) costruirono il nucleo originario della fortezza i cui ruderi dominano tuttora la cittadina. Nel 1282 i suoi cittadini parteciparono ai Vespri Siciliani e gli Aragonesi la inserirono tra le città demaniali con il titolo di Imperialis: ebbe così un posto nel parlamento del Regno. Nel corso del XV secolo l’abitato si arricchì di numerosi edifici religiosi, tra i quali l’importante chiesa madre dove gli scalpellini locali lasciarono il segno della loro originale arte. Il Settecento corrispose ad un periodo di relativo benessere, dovuto principalmente al commercio dei prodotti agricolo – caseari ed allo sfruttamento dei boschi comunali. Intorno agli scambi fiorirono inoltre empori, fattorie, magazzini ed uffici che mantenevano un’efficiente organizzazione dei traffici. La presenza in paese dell’architetto Basile alla fine dell’Ottocento influenzò il nuovo assetto urbanistico con la costruzione di fontane, larghi, piazze, pubblici passeggi e l’abbellimento della Villa Garibaldi; intanto le numerose chiese si arricchivano delle opere dello scultore mistrettiano Noè Marullo, dando vita ad uno dei periodi di maggiore fioritura artistica del luogo.

L’economia locale si basa da lungo tempo sulla pastorizia e sull’agricoltura, tanto che alcune fonti di origine romana nominano il luogo come una delle terre più fertili della Sicilia, da loro considerata “il granaio di Roma” (similmente alla pianura sarda del Campidano). Ancora oggi si coltivano diffusamente ulivi, vigne ed agrumi, mentre grandi appezzamenti di terra sono destinati al pascolo. Anche l’artigianato costituisce un’importante risorsa, soprattutto quello dedito alla lavorazione, anche questa antichissima, della ceramica, del ferro, del legno e della pietra.

Sacro e Profano – Il patrono di Mistretta, San Sebastiano Martire, è celebrato nel calendario liturgico occidentale il 20 gennaio e da quello orientale il 18 agosto. Essendo questa una zona di incontro fra il cristianesimo di tradizione occidentale e quello orientale, San Sebastiano è festeggiato a Mistretta in entrambe le date, anche se la solenne processione si svolge ad agosto per permettere agli emigrati di assistere alla singolare corsa del simulacro del Santo. L’effigie del Martire è portata da sessanta cittadini a piedi scalzi ed è preceduta nella sua corsa, per tutto il perimetro della città, da una varetta (una piccola portantina simile a quella su cui è posta la statua del patrono) piena di ceri, simbolo di grazie ricevute. Altra festa è dedicata l’8 settembre alla Madonna, allorquando avviene la sfilata dei “giganti”, che rievoca i due mitici fondatori di Messina.